max pool(www.ipfs8.vip):长寿大法哪家好?人类能否学得了?

凭什么有些动物能活那么长?

编译 | 小叶

众所周知,生物实验中接纳的经典模式生物往往是果蝇、线虫、小鼠或者大鼠,由于它们寿命短,代次快。不外,在朽迈研究领域,有小一批科学家另辟蹊径,专门考察动物界的“寿星们”。无论出于何种演化目的,一些动物确实获得了“长寿密码”,比自己的近亲同类活得更恒久。因此,科学家们刻意一窥事实,明晰它们体内的基因和生物化学通路,打开通往长寿的大门。

“长寿秘方”哪家强

关于朽迈,我们自身或多或少都有直观的体验。年数渐长,皮肤回弹变慢,最先松懈,鹤发逐渐冒头,再也遮掩不住,枢纽不再天真,睡一整觉也难以恢复精神……身体从外到内都难复年轻状态。与此同时,体内分子损伤不停发生并累积,引发一系列慢性疾病:糖尿病、心血管疾病、癌症、阿尔兹海默症等,最终影响寿命的是非。

只管差异物种之间上述情形的发生各有差异,但整体上存在一个不停对却较显著的模式:与体型较小的动物相比,体型偏大的动物往往活得更久。但纵然体型差不多的物种之间,寿命差距有时也不小。小鼠的平均寿命在2到3年之间,而裸鼹鼠至少能活35年。弓头鲸是天下上体型第二大哺乳动物,它们的寿命可长达200岁。

神秘的海底寿星――弓头鲸丨图片泉源:University of British Columbia / Pangnirtung HTO via Nunatsiaq News

都柏林大学(University College Dublin)专攻蝙蝠演化的生物学家Emma Teeling曾抓到过一只布氏鼠耳蝠(Myotis brandtii),在它身上发现了一枚41年前打上的标签。经由漫长岁月,这只小蝙蝠仍然生龙活虎,她不禁好奇:“这只蝙蝠的岁数相当于人类的240到280岁,太神奇了,竟然丝毫没有朽迈的迹象,为什么?”

这个问题可以从两个思绪往返覆:

首先,从演化角度来看,某些动物稀奇长寿的理由是什么?

或者说,它们为什么要活这么久呢?

其次,是什么遗传和代谢的隐秘让它们稀奇长寿呢?或者说,它们是怎么做到永生不老的?

第一个问题并不难明答。凭证经典的朽迈演化论,生物的能量投入不仅要在滋生后裔和维护自身存活之间取得平衡,还要思量哪一方面带来的收益更大。劈面临较高的外部殒命风险(extrinsic mortality,例如天敌)[1]时,自然选择会让动物投入更多能量滋生后裔,降低维持自身的能量投入。以鼠为例,说不定哪天就成了其他动物的口中餐,投入过多能量于自身维护并无太多益处,因此老鼠往往在滋生后快速朽迈,生命走向终结。与此相反的是不惧天敌的巨型哺乳动物,例如鲸鱼和大象,尚有能天真航行的夜行动物蝙蝠、以及耐久生涯在幽暗地下远离天敌的裸鼹鼠……这些动物族群的生计繁衍更多受益于自身细胞的维护。在不停的自然选择之下,这类动物的朽迈愈缓、寿命愈长。

人类更想知道的是第二个问题的谜底。

微观层面上,长寿的动物们拥有怎样的“防朽迈秘方”?科学家们实验对照了寿命差其余生物,得出一些结论。2013年,罗切斯特大学(University of Rochester)的生物学家Vera Gorbunova团队在PNAS(《美国国家科学院院刊》)上揭晓研究,以裸鼹鼠为工具,探讨了动物寿命差异的分子机制。他们发现,裸鼹鼠体内卖力组装卵白质的核糖体运作异常精准,天生的异常卵白更少。保障了卵白的准确折叠和稳固性,就可以延缓朽迈[2]。随后,Gorbunova深入研究,继续对照了17种差异寿命的啮齿动物,发现动物寿命更长,演化出的核糖体翻译历程就更准确,能降低卵白质合成错误,削减异常卵白、聚积卵白以及卵白毒性应激的泛起[3]。

低调长寿的裸鼹鼠丨泉源:John Brighenti/flickr/CC BY 2.0

对照暮年医学家Rochelle Buffenstein来自谷歌旗下的Calico生物科技公司,他也很早就将眼光放在了裸鼹鼠上。他们团队曾揭晓文章,注释裸鼹鼠体内的卵白质不只比其他动物更稳固,还拥有更多可以协助卵白质准确折叠的分子同伙,以及更高活性的卵白酶体,在氧化应激条件下可更有用地“损坏”错误折叠的卵白质。而与之相比,小鼠体内的卵白酶体活性较低,让错误和受损卵白质在体内不停累积,故障细胞正常运作,从而引发朽迈迹象[4]。

Gorbunova的团队还深入DNA领域,磨练“基因修复涉及长寿”的理论。团队对照了18种寿命纷歧的啮齿动物修复DNA双链断裂的能力,效果发现,更长寿动物在这方面展现的能力跨越了小鼠、仓鼠这类短寿动物。而且还展现了这一差异的主要缘故原由:Sirt6基因的更强表达可促进DNA双链断裂修复,导致更长的寿命。该研究于2019年揭晓在Cell(《细胞》)上[5]。

解密动物长寿的新工具

壮大的生物工具可助科学家一臂之力,解开更多长寿之谜。与DNA甲基化相关的“表观遗传时钟”即是其中之一。DNA甲基化是表征朽迈的生物符号物,甲基化就好比基因开关,决议基因是否在细胞中表达施展作用。加州大学洛杉矶分校(UCLA)的遗传学家和生物统计学家Steve Horvath注重到,甲基化和朽迈之间存在某种联系:随着岁数的增添,一些基因的甲基化会增添,而另一些的则会削减。于是他展望,差异岁数对应着特定的甲基化图谱,在基于基因“甲基化”标签并对大量样本举行机械学习之后,Horvath研发出“表观遗传时钟”,行使基因甲基化图谱判断生物的心理岁数。[6]

2021年3月,Horvath团队行使DNA甲基化图谱剖析了岁数已知、种类差其余712只蝙蝠,发现长寿蝙蝠体内的甲基化改变速率慢于寿命较短的蝙蝠,而长寿相关的甲基化改变与先天免疫或者肿瘤发生基因相关,由此注释,蝙蝠长寿可能是壮大的免疫应答和肿瘤抑制配相助用的效果[7]。而且这类甲基化还可能受到发育相关基因的影响,不外详细的关联仍有待挖掘。Horvath希望自己的研究能够最终证实基因是调控寿命和朽迈的要害。

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近年来,分子手艺的生长也为研究职员提供了优质工具,协助寻找相关机制,注释异常长寿生物与通俗寿命生物之间的差异。其中,mRNA测序能够展现某一给准时刻下,基因组中处于活跃状态的基因(转录组),描绘细胞流动的动态转变历程。

前文提到的Teeling团队8年来一直在研究法国境内5处栖息地内的鼠耳蝙蝠(Myotis myotis bats),他们每年都市抓一只蝙蝠,接纳少量血液样本举行测序,用于追踪蝙蝠转录组随着岁数增进的转变历程。随后,又与小鼠、狼和人类体内的转录组转变历程举行了对比。Teeling想要解开的疑问是:鼠耳蝙蝠的朽迈历程中是否和我们人类一样,也会泛起失调征象?

鼠耳蝙蝠(Myotis myotis bats)丨泉源:eurobats.org

谜底是否认的。一样平常情形下,哺乳动物岁数越大,它们体内天生的与功效维护相关mRNA分子会越来越少。但鼠耳蝙蝠恰恰相反,它们的DNA修复、免疫系统、肿瘤抑制等功效似乎变得越来越壮大,并泛起更多修复相关mRNA[8] 。

然则,这一结论仍有争议,由于存在更多的mRNA分子并纷歧定意味着自身维护功效更有用,二者的关系仍缺乏要害性证据。阿拉巴马大学(University of Alabama)的生物暮年医学家Steven Austad以为:“这是主要的第一步,但也仅限于此。”

此外,在统一研究中,Teeling团队还发现了鼠耳蝙蝠的23种基因,年数越大反而变得加倍活跃,其他哺乳动物的情形则截然相反。他们现在怀抱着极大的兴趣在研究这些基因,希望发现改变朽迈历程的新“开关”。

来自哈佛医学院(Harvard Medical School)的Vadim N. Gladyshev团队揭晓在Aging Cell(《朽迈细胞》)期刊上的研究则测序了33种哺乳动物的肝脏、肾脏和大脑细胞的转录组表达模式,并寻找与长寿相关的模式,效果发现,对于差异寿命的动物,大量涉及细胞维护功效的基因活性存在差异,这些功效包罗DNA修复、抗氧化防御和排毒功效 [9]。

哪条长寿之路适合人类?

天下上最长寿的黑背信天翁。2020年,古稀高龄的她产下了一枚卵,实现了所谓“优雅地老去”。丨泉源:Jon Brack / Friends of Midway Atoll NWR

那么,问题来了:若是我们越来越领会裸鼹鼠、蝙蝠和弓头鲸等动物们的长寿隐秘,人类就有设施让自己活得更恒久、更康健吗?现在,我们可能还无法获得一定的谜底,但对这些长寿动物的早期研究和思索简直为人类带来了一线希望。

原文:https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals?xid=PS_ *** ithsonian

参考文献

[1] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-animal-022516-022811

[2] https://www.pnas.org/content/110/43/17350#sec-6

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12628

[4] https://www.pnas.org/content/106/9/3059

[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30344-7

[6] https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014

[7] https://www.nature.com/articles/s41467-021-21900-2

[8] https://www.nature.com/articles/s41559-019-0913-3

[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12283

[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2456041

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     发布于 2021-06-06 00:00:03  回复
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     发布于 2021-06-09 00:00:04  回复
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     发布于 2021-06-11 00:00:02  回复
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